ملخص
في ظل التحديات المسببة للأمراض، تتم إعادة برمجة خلايا الجهاز الفطري جينيًا وإنشاء ذاكرة مناعية. إذا اكتسب النظام النخاعي ذاكرة خلوية استجابة للمكونات الميكروبية، فهل يمكن إعادة برمجتها بالمثل بواسطة إشارات مرضية داخلية، أي الجينات المسرطنة؟ هل يمكن لمثل هذه "الذاكرة الجينية الورمية" أن تفسر تطور مقاومة الأدوية التي تظهر في العلاجات السريرية لسرطان الدم النخاعي؟
الوصف الكامليرتبط سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) بالجين الورمي BCR-ABL حيث يتم تشخيص 750 مريضًا سنويًا في المملكة المتحدة. لقد كان العلاج باستخدام Imatinib Mesylate (IM)، الذي يثبط نشاط BCR-ABL، ناجحًا سريريًا، إلا أن حوالي 20% من المرضى يصابون بمقاومة الأدوية مع حدوث وفاة وشيكة خلال 12 شهرًا.
نظرًا للمرونة الجينية للخلايا المناعية الفطرية، فضلاً عن الملاحظات السريرية لمقاومة الأدوية، فمن المغري التكهن بإمكانية إعادة برمجة الخلايا النخاعية اللوكيميا لتصبح مستقلة عن BCR-ABL. لا يوجد دليل قاطع على مثل هذه البرمجة الجينية للجينوم النخاعي.
لقد أنشأنا نسخًا مقاومة للأدوية من نموذج خلية KCL22؛ كل منها يلخص الملاحظات السريرية مع نشاط BCR-ABL الذي تم إلغاؤه بواسطة IM ومع ذلك تستمر الخلايا في البقاء. تم تحديد ذاكرة الجين الورمي من خلال أساليب ضربة قاضية siRNA حيث يؤدي استهداف بروتين BCR-ABL في الخلايا الأبوية إلى موت الخلايا الفوري بينما تستمر المشتقات المقاومة للأدوية في النمو والبقاء على قيد الحياة.
الأهداف:
- التوصيف الجزيئي لشبكة الجينات المعاد برمجتها حديثًا والتي تنشئ ذاكرة الجينات الورمية
- استهداف مسارات بيولوجية محددة لذاكرة الجين الورمي المحددة (دورة الخلية، والتمثيل الغذائي) في محاولات لتحفيز موت الخلايا المبرمج وبالتالي إرساء الأساس للأجيال القادمة من العلاجات الجديدة.
سيستخدم المشروع منهجًا لبيولوجيا الأنظمة (تحليل تعبير الجينوم على نطاق واسع، والمعلوماتية الحيوية، وتكنولوجيا shRNA) بهدف محدد هو (1) تحديد العوامل التنظيمية التي يكون تعبيرها غير منظم كنتيجة مباشرة لنشاط BCR-ABL و(2) محاولة إنقاذ الكتلة التنموية من خلال استعادة النشاط الوظيفي لهذه الجينات غير المنتظمة.
المراجع:
- Laslo P وStopka T. التنظيم النسخي والجيني في تطور الخلايا النقوية: تكوين النقوي الطبيعي والمريض. فصل الكتاب. "علم الوراثة وصحة الإنسان" سبرينغر، 2014
- Corbin, A. S. وآخرون. الخلايا الجذعية البشرية لسرطان الدم النخاعي المزمن غير حساسة للإيماتينيب على الرغم من تثبيط نشاط BCR-ABL. مجلة التحقيقات السريرية 121، 396-409، (2011).
- Cilloni, D. & Saglio, G. المسارات الجزيئية: BCR-ABL. التحليل السريري للسرطان 18, 930-937, (2012).
تماشيًا مع الطبيعة المخصصة لأكاديمية الدكتوراه الدولية لدينا، يمكن اقتراح مشروع دكتوراه معدل اعتمادًا على اهتمامات الطلاب وخلفياتهم.