الجامعات في أستراليا 
الجامعات في كندا 
الجامعات في ألمانيا 
الجامعات في ايرلندا 
الجامعات في الأردن 
الجامعات في نيوزلندا 
الجامعات في السعودية 
الجامعات في المملكة المتحدة 
الجامعات في الولايات المتحدة 
ملخص
تجعل المضادات الحيوية علاج وشفاء حالات العدوى البكتيرية التي تهدد الحياة أمرًا ممكنًا، وقد أضافت على مدى عقد من الزمن إلى متوسط عمر الإنسان. ولسوء الحظ، فإن فائدة هذه الأدوية تتآكل بسرعة مع تطور البكتيريا المسببة للأمراض لمقاومة آثارها؛ في عام 2019، قتلت مقاومة مضادات الميكروبات (AMR) ما يقرب من 1.3 مليون شخص في جميع أنحاء العالم، ومن المقرر أن يرتفع هذا الرقم إلى 10 ملايين بحلول عام 2050. والوضع خطير بشكل خاص في حالة مسببات الأمراض سلبية الجرام (G-VE)، والتي، على عكس البكتيريا إيجابية الجرام (G + VE)، غير حساسة جوهريًا للعديد من فئات الأدوية المضادة للبكتيريا بسبب حاجز النفاذية الذي يمثله الغشاء الخارجي وعمل ناقلات التدفق التي تضخ الأدوية خارج الخلية.
سيعمل هذا المشروع على تطوير عوامل جديدة مضادة لـ G-VE من خلال تعديل عقلاني وموجه هيكليًا لفئات الأدوية المضادة للبكتيريا الراسخة والتي تظهر حاليًا نشاطًا مفيدًا سريريًا فقط ضد بكتيريا G + VE. على الرغم من أن التحسين التناظري للأدوية المضادة للبكتيريا يعد استراتيجية مثبتة، إلا أنه لم ينجح عادةً في توسيع نشاط العوامل المضادة لـ G + VE ليشمل G-VEs؛ ومع ذلك، فهو يمثل نهجًا قويًا محتملاً في هذا السياق يمكنه التحايل على العديد من الإرباكات التي تمت مواجهتها في برامج الاكتشاف وتقصير المهلة الزمنية للوصول إلى أدوية جديدة بشكل كبير. استنادًا إلى إثبات المبدأ المثير في العمل الحديث جدًا (الذي لم يُنشر بعد) من جهودنا المشتركة في الكيمياء والبيولوجيا الطبية، نجحنا في إجراء تحسين عقلاني للتراكم داخل الخلايا وربط الهدف لبناء نشاط قوي مضاد لـ G-VE في فئة دوائية لم تظهر أي شيء من قبل - يخضع مركبنا الرئيسي الآن لتقييم الفعالية العلاجية في الجسم الحي.
ستسعى الدراسة الحالية إلى زيادة فعالية مكافحة GVE لفئة الأدوية المعنية، بالإضافة إلى توسيع هذا النهج القوي ليشمل فئات أخرى منتشرة سريريًا والتي تمتلك إمكانات غير مستغلة لتوسيع الطيف المضاد للبكتيريا (يوجد العديد منها). سوف نستغل فهمنا الهيكلي والميكانيكي لأهداف الأدوية المضادة للبكتيريا - والعمليات البيولوجية التي تؤثر على تراكم المضادات الحيوية داخل بكتيريا G-VE - لتصميم وتوليف نظائر جديدة من الفئات المعروفة. ستخضع المركبات الناتجة لتقييم بيولوجي مكثف في المختبر وفي الجسم الحي لتقييم فعاليتها/فعاليتها المضادة للبكتيريا ضد مجموعة من مسببات الأمراض G-VE، ولتأكيد الارتباط المستهدف المحسن والتراكم داخل الخلايا.
بشكل جماعي، سيعمل هذا المشروع على توليد معارف ورؤى جديدة وجزيئات مضادة للبكتيريا، والتي يمكن أن تساهم جميعها في مواجهة التحدي العالمي المتزايد المتمثل في مقاومة مضادات الميكروبات. سيستفيد الطالب المعين من التدريب المتطور ومتعدد التخصصات في الكيمياء الطبية وعلم البكتيريا الجزيئي واكتشاف المضادات الحيوية.
يُرجى مراجعة مواقعنا الإلكترونية للحصول على مزيد من المعلومات حول العمل الذي نقوم به، وروابط لمنشوراتنا:
https://biologicalsciences.leeds.ac.uk/molecular-and-cellar-biology/staff/119/professor-alex-o-neill
https://eps.leeds.ac.uk/chemistry/staff/5234/dr-martin-mcphillie
https://eps.leeds.ac.uk/chemistry/staff/4172/professor-colin-fishwick
المراجع
توفر هذه المراجع لمحة عامة عن بحثنا حول اكتشاف الأدوية المضادة للبكتيريا ومقاومتها للمضادات الحيوية - ولا تصف العمل المرتبط مباشرة بهذا المشروع.
- Galarion LH, Mitchell JK, Randall CP, O'Neill AJ (2023) جهاز استشعار حيوي لخلية كاملة تم التحقق من صحته على نطاق واسع لاكتشاف محدد وحساس وعالي الإنتاجية للمثبطات المضادة للبكتيريا التي تستهدف التخليق الحيوي لجدار الخلية. مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات، 78: 646-655
- Mohamad M، Nicholson D، Saha CK، Hauryliuk V، Edwards TA، Atkinson GC، Ranson NA، O'Neill AJ (2022). بروتينات ABC-F من نوع Sal: وسطاء جوهريون ومشتركون لمقاومة البلوروموتيلين عن طريق حماية الهدف في المكورات العنقودية. أبحاث الأحماض النووية، 50:2128-2142
- Orritt KM, Feng L, Newell JF, Sutton JN, Grossman S, Germe T, Abbott LR, Jackson HL, Bury BKL, Maxwell A, McPhillie MJ, Fishwick CWG (2022) تصميم جديد لمثبطات التوبويزوميراز من النوع الثاني كعوامل محتملة مضادة للميكروبات تستهدف منطقة ربط جديدة. الكيمياء الطبية RSC، 831-839 13.7
- Lang PA، Parkova A، Leissing TM، Calvopiña K، Cain R، Krajnc A، Panduwawala TD، Philippe J، Fishwick CWG، Trapencieris P، Page MGP، Schofield CJ، Brem J (2020) Bicyclic Boronates كمثبطات قوية لـ AmpC، الفئة C β-Lactamase من الإشريكية القولونية، الجزيئات الحيوية. 10.6