تنظيم قناة أيون Licamm في أمراض القلب والأوعية الدموية

ملخص

تعد القنوات الأيونية منظمات رئيسية لوظيفة الأوعية الدموية وصحتها. يتم التعبير عن مجموعة متنوعة من القنوات الأيونية في الخلايا البطانية وتنظم العديد من العمليات التنظيمية الفسيولوجية، مثل إمكانات غشاء الخلية، ونقل الإشارة، وديناميكية الدم، والوظائف الحركية الوعائية. قد تكون التغييرات في أنشطة القنوات الأيونية متورطة في الحالة المرضية للجهاز الوعائي، من خلال التأثير على خلل بطانة الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى تصلب الشرايين. على الرغم من أهميتها، إلا أن تنظيم القنوات الأيونية في الخلايا البطانية لم تتم دراسته بشكل جيد.

لقد تبين أن البروتين المرتبط بمرض الزهايمر، BACE1، ينظم وظيفة القنوات الأيونية، وتحديدًا قناة الصوديوم ذات البوابات الكهربية وقنوات البوتاسيوم KCNQ، في الخلايا العصبية. ميكانيكيًا، BACE1 قادر على تنظيم وظيفة القناة الأيونية عبر عمليتين (1) انقسام الوحدات الفرعية للقناة الملحقة و(2) من خلال التفاعلات المباشرة غير الأنزيمية مع الوحدات الفرعية للقناة الرئيسية. تؤثر الأشكال المختلفة للتفاعل مع BACE1 على وظيفة القناة وبالتالي من المتوقع أن يكون لها تأثير على الوظيفة الخلوية. في حين تم بحث BACE1 على نطاق واسع في الخلايا العصبية، إلا أن دور وظيفة القناة الأيونية التي تتوسط BACE1 في الخلايا البطانية لم يتم استكشافه بعد.

علاوة على ذلك، من المعروف أن تعبير BACE1 ونشاطه يتعززان في مرض السكري من النوع 2. يشير هذا إلى مفهوم مثير للاهتمام وهو أن BACE1 يؤدي إلى خلل في بطانة الأوعية الدموية عن طريق تغيير نشاط القناة الأيونية. على هذا النحو، قد يكون تقليل مستويات و/أو نشاط BACE1 هدفًا علاجيًا جديدًا لأمراض القلب والأوعية الدموية.

الهدف

الهدف من هذا المشروع هو استكشاف آليات تنظيم BACE1 لنشاط القناة الأيونية في الخلايا البطانية. ولتحقيق ذلك، سيستخدم الزميل مزيجًا من تقنيات الفيزيولوجيا الكهربية والبيولوجيا الجزيئية، جنبًا إلى جنب مع الاختبارات الوظيفية لفحص دور BACE1 في وظيفة القناة.

المشروع

سيتم استخدام التصوير فائق الدقة والتحليلات الكيميائية الحيوية والوظيفية لاختبار الفرضية القائلة بأن BACE-1 يتحكم في فسيولوجيا الخلايا البطانية من خلال تنظيم نشاط القناة الأيونية.

تعد القنوات بما في ذلك TRPV4 وORAI1 وPIEZO1 وKATP وEnNaC منظمات مهمة لوظيفة بطانة الأوعية الدموية. لدينا خبرة في دراسة نشاط هذه القنوات الأيونية استجابةً للمحفزات الفسيولوجية والمرضية، مثل إجهاد القص. وبالتالي، سيستخدم الزميل حذف الجينات المستهدفة والمثبطات وأنظمة التعبير الزائد بالاشتراك مع تقنيات تثبيت التصحيح، لفحص الدور (الأدوار) المحدد لـ BACE-1 في تنظيم نشاط القناة الأيونية في الخلايا البطانية. سيتم حساب تأثير تعبير ونشاط BACE1 على عدد القنوات لكل خلية أو توصيل القناة أو الاحتمال المفتوح. بالإضافة إلى ذلك، سيتم قياس الإشارات النهائية وتدفق الكالسيوم باستخدام النشاف الغربي والتصوير الفلوري، على التوالي.

بمجرد إثبات ذلك، سيقوم الزميل باستكشاف هذه العلاقة بشكل أكبر في تحديد خلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية وأمراض الأوعية الدموية باستخدام الخلايا المشتقة من مريض أمراض القلب والأوعية الدموية.

وبالتالي تسعى هذه الدراسة إلى إنشاء وظيفة غير معروفة حتى الآن لـ BACE1 في فسيولوجيا بطانة الأوعية الدموية واستكشاف إمكانية إعادة استخدام مثبطات BACE1 كعوامل للتحكم في عمليات أمراض الأوعية الدموية التي تحركها القنوات الأيونية.

المراجع

Lehnert S, Hartmann S, Hessler S, Adelsberger H, Huth T, Alzheimer C. تنظيم قناة الأيون بواسطة β-secretase BACE1 - التأثيرات الأنزيمية وغير الأنزيمية التي تتجاوز مرض الزهايمر. القنوات (أوستن). 2016;10(5):365-378. دوى:10.1080/19336950.2016.1196307

Meakin, P. J., Coull, B. M., Tuharska, Z., McCaffery, C., Akoumianakis, I., Antoniades, C., Brown, J., Griffin, K. J., Platt, F., Ozber, C. H., Yuldasheva, N. Y., Makava, N., Skromna, A., Prescott, A., McNeilly, A. D.، Siddiqui، M.، Palmer، C. N.، Khan، F.، & Ashford، M. L. (2020). ارتفاع تركيزات الأميلويد المنتشرة في السمنة والسكري تعزز خلل الأوعية الدموية. مجلة التحقيقات السريرية, 130(8)، 4104-4117. doi.org/10.1172/JCI122237

Santos-Gomes J، Le Ribeuz H، Brás-Silva C، Antigny F، Adão R. دور إعادة تشكيل القناة الأيونية في الخلل الوظيفي البطاني الناجم عن ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. الجزيئات الحيوية. 2022 22 مارس;12(4):484. دوى: 10.3390/biom12040484.

شي جي، هيمان إيه جيه، دي فيكيس دي، تشونغ جيه، ليختنشتاين إل، فوترز تي إس، رواهي إم، سالفاير آن، أوج إن، كالي إيه سي، بيتش دي جي. يقوم Sphingomyelinase بتعطيل التعطيل في قنوات PIEZO1 الداخلية. مندوب الخلية. 2020 أكتوبر 6;33(1):108225. دوى: 10.1016/j.celrep.2020.108225.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. يعد الحصول على درجة الماجستير في موضوع ذي صلة أمرًا مرغوبًا فيه، ولكنه ليس ضروريًا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.