مثبطات LICAMM إعادة تناول BACE1 لأمراض القلب والأوعية الدموية

ملخص

تعد أمراض القلب والأوعية الدموية أكبر قاتل للأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2. تلعب الخلايا البطانية دورًا رئيسيًا في تنظيم استجابات الأوعية الدموية لعدد من المحفزات، مثل الهرمونات وتدفق الدم. تؤدي الاستجابات الضعيفة، كما يظهر لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2، إلى ضعف تدفق الدم مما يؤدي إلى السكتة الدماغية أو الأزمة القلبية. ولذلك، وعلى الرغم من كل الجهود المبذولة حتى الآن، هناك حاجة ماسة إلى استراتيجية علاجية أخرى.

مستويات النشاط المرتفعة لـ ß-secretase (BACE1) لها صلة تاريخية بتطور مرض الزهايمر، من خلال زيادة إنتاج بيتا أميلويد (Aβ). ومع ذلك، فقد أظهرنا أيضًا أن زيادة نشاط BACE1 يؤدي أيضًا إلى تطور مضاعفات الأوعية الدموية المرتبطة بمرض السكري من النوع 2.

الهدف

الهدف من مشروع الدكتوراه هذا هو إنشاء مركبات جديدة وذات صلة سريريًا لتثبيط BACE1 لتحقيق الهدف طويل المدى المتمثل في تحسين صحة القلب والأوعية الدموية للمريض. سوف نحقق ذلك من خلال الجمع بين الخبرة في تصميم الجزيئات الصغيرة ضمن مجموعة الكيمياء الطبية والبيولوجيا الكيميائية (MCCB)، مع الخبرة في علم وظائف الأعضاء القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي داخل معهد ليدز لطب القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي (LICAMM).

المشروع

سنقوم بتحديد وتصنيع مثبطات BACE1 القوية من خلال الاعتماد على مجموعة كبيرة من الأدبيات المتعلقة باكتشاف أدوية BACE1 لمرض الزهايمر لتسريع عملية التصميم. سيقوم الطالب بعد ذلك باختبار مجموعة مختارة من المركبات لفحص تأثيرها على تحسين وظيفة الأوعية الدموية باستخدام فحوصات وظيفية في الوقت الحقيقي وأحدث تقنيات التصوير من أجل تحديد أفضل المرشحين الذين يمكن الاستمرار في تشكيل علاجات للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. يمكن أن تنطوي نتائج هذا المشروع على إمكانات هائلة لتحسين صحة القلب والأوعية الدموية من خلال "إعادة استخدام الأدوية".

التدريب

ستتمتع بميزة العمل في بيئة متعددة التخصصات، واكتساب الخبرة في علم وظائف الأعضاء والكيمياء الطبية. سيتلقى الطالب تدريبًا على مجموعة من التقنيات في المختبر وفي الجسم الحي، بما في ذلك عزل وزراعة الخلايا الأولية (البشرية والقوارض)، والكيمياء المناعية، والنشاف الغربي، وتجارب انقباض الأوعية الدموية (حمام الأعضاء وتصوير العضل السلكي)، وتصوير البقع بالليزر في الجسم الحي والرحلان الأيوني لقياس وظيفة الأوعية الدموية في الوقت الفعلي. سيتلقى الطالب أيضًا تدريبًا على التخليق الكيميائي واستراتيجيات الكيمياء الطبية لتحسين الخواص الجزيئية وارتباط المثبط، مع التركيز التكميلي على التصميم الجزيئي القائم على أجزاء السيليكو.

المراجع

ينظم إنزيم بيتا سيكريتيز BACE1 التعبير عن مستقبل الأنسولين في الكبد
ميكين بيجاي، وآخرون، نات. بالاتصالات، 2018، 9، 1306.

تنظم معالجة بروتين سلائف الأميلويد المتغير امتصاص الجلوكوز والأكسدة في الحالة المزروعة
أنابيب القوارض
هاملتون دي إل، وآخرون، مرض السكري.، 2014، 57(8)، 1684-92.

تنظم معالجة الأميلويد المعتمد على Bace1 حساسية هرمون الليبتين تحت المهاد في الفئران السمينة.
Meakin PJ، وآخرون، ممثل العلوم 2018، 8، 55.

اكتشاف مثبطات BACE1 المشتقة من ثنائي فينيل أسيتاميد باستخدام التصميم الجزيئي القائم على بنية دي نوفو
فيشويك سي دبليو جي وآخرون، جيه ميد. الكيمياء. 2013، 56، 1843−1852.

استهداف تفاعل γ-/β-سيكريتيز يقلل من إنتاج بيتا أميلويد ويخفف من مرض الزهايمر
المرضية المرتبطة بالمرض
كوي جي وآخرون، قرص الخلية، 2015، 1، 15021.

تصميم مثبط هيدروكسي إيثيل أمين (HEA) BACE-1 الفعال عن طريق الفم في حيوان ما قبل السريري
نموذج
ترونج أب، وآخرون، بيورج. ميد. الكيمياء. ليت، 2010، 20، 6231-6236.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. قد تكون هناك حاجة أيضًا إلى درجة الماجستير في موضوع ذي صلة في بعض مجالات الكلية. للتعرف على متطلبات القبول لجميع درجات البحث الأخرى التي نقدمها، يرجى الاتصال بنا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.