الجامعات في أستراليا 
الجامعات في كندا 
الجامعات في ألمانيا 
الجامعات في ايرلندا 
الجامعات في الأردن 
الجامعات في نيوزلندا 
الجامعات في السعودية 
الجامعات في المملكة المتحدة 
الجامعات في الولايات المتحدة 
ملخص
دور بقايا سلسلة بيتا من الفيبرينوجين N وC في سلوك رابطة الفيبرين الملتصقة: الصلة بالخصائص الميكانيكية للجلطة والجلطات الدموية
يركز هذا المشروع على توصيف نوع فريد من الروابط الحاسمة في تفاعلات البروتين: رابطة الالتقاط. تتضمن تفاعلات البروتين روابط غير تساهمية مختلفة مثل القوى الأيونية، وتفاعلات فان دير فال، والروابط الهيدروجينية. حددت الدراسات الحديثة نوعين رئيسيين من الروابط: الروابط "الانزلاقية" التي تضعف عندما يتم تفكيك البروتينات، والروابط "الالتقاطية" التي تتقوى في البداية (مرحلة "الالتقاط") قبل الانزلاق بقوة أعلى. يتم التعرف على المزيد من تفاعلات البروتين، بما في ذلك تفاعل الفيبرين والفيبرين الضروري في تخثر الدم، على أنها روابط "التقاط الانزلاق".
يعد تخثر الدم غير الطبيعي أمرًا بالغ الأهمية في أمراض التخثر مثل النوبة القلبية والسكتة الدماغية والجلطات الدموية الوريدية. يتحول الفيبرينوجين إلى الفيبرين بعد الانقسام بواسطة الثرومبين، مما يشكل العمود الفقري للجلطة ثلاثية الأبعاد. يكشف انقسام الثرومبين عن المقابض الطرفية N "A" و"B"، والتي ترتبط بإحكام بالفتحتين "a" و"b". تُظهر تفاعلات A:a وB:b الناتجة، والتي تعد ضرورية لتكوين البروتوفيبريل وتفرع شبكة ألياف الفيبرين، سلوك رابطة الانزلاق [1،2]. وبعيدًا عن مواقع المقبض والثقب، من المحتمل أن تساهم التفاعلات الإضافية في هذا السلوك، مما يعزز الارتباط أثناء بلمرة الفيبرين.
لقد أظهرنا مؤخرًا أن الطفرات في مجال الطرف C لسلسلة γ تقلل من "الالتقاط" وتزيد من سلوك "الانزلاق" للرابطة A:a [3]. تغير هذه الطفرات بشكل كبير بنية الجلطة والخصائص الميكانيكية الحيوية [3]. قد تؤثر أيضًا مخلفات الطرف N من السلسلة β على التفاعل A:a، بينما تساهم مخلفات الطرف C من السلسلة β في سلوك الالتقاط للتفاعل B:b، كما لوحظ في النماذج الحسابية [2]. ومع ذلك، فإن الدور الدقيق لبقايا سلسلة بيتا في بلمرة الفيبرين يتطلب المزيد من البحث.
في هذا المشروع، ستستكشف أهمية المناطق الممتدة من سلسلة الفيبرين β في تفاعلات A:a وB:b أثناء عملية البلمرة، بهدف الكشف عن الاستراتيجيات المحتملة لمنع تجلط الدم. تتضمن أهداف المشروع ما يلي:
- دراسة المساهمات الفردية لتفاعلات A:a وB:b في بلمرة الفيبرين.
- تقييم تأثير بقايا معينة في تفاعلات A:a وB:b على تكوين الجلطة والتحلل والخصائص الميكانيكية الحيوية في المختبر.
- استخدام النمذجة الحسابية لمحاكاة تأثيرات هذه المخلفات المحددة على تفاعلات فتحة المقبض في السيليكو.
- التحقق من صحة سلوك رابطة الالتقاط الملحوظ خارج الجسم الحي.
هنا، ستطور مجموعة مهارات شاملة حاسمة للأبحاث المستقبلية. وهذا يشمل الخبرة في طفرات البروتين، والتعبير، والتنقية. سوف تكتسب أيضًا الكفاءة في تحليل تكوين الجلطة وبنيتها باستخدام تقنيات مثل قياس التعكر، والمجهر متحد البؤر المسح بالليزر، والمجهر الإلكتروني الماسح، ومجهر القوة الذرية. بالإضافة إلى ذلك، سوف تستكشف خصائص اللزوجة المرنة للجلطات باستخدام طرق متخصصة، مثل الملقط المغناطيسي ومجهر القوة الجانبية، وهي طرق فريدة من نوعها في مختبرنا. علاوة على ذلك، سوف تقوم بتوسيع خبرتك من خلال زيارة مختبر البروفيسور فاليري بارسيجوف في جامعة ماساتشوستس – لويل. خلال هذا التعاون، ستشارك في عمليات محاكاة ديناميكية جزيئية تركز على بلمرة الفيبرين، وخاصة دراسة طفرات الفيبرينوجين الرئيسية المحددة في بحثك.
المراجع:
- ليتفينوف آر آي، كونونوفا أو، زموروف أ، وآخرون. يؤدي العنصر التنظيمي في الفيبرين إلى تحفيز الانتقال المنشط بالتوتر من روابط الصيد إلى روابط الانزلاق. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2018; 115(34): 8575-8580.
- كونونوفا أو، ليتفينوف آر آي، زموروف أ، وآخرون. الآليات الجزيئية، والديناميكا الحرارية، وحركية التفكك لتفاعلات ثقب المقبض في الفيبرين. ي بيول كيم. 2013; 288(31):22681-22692.
- أسكويث إن إل، دوفال سي، زموروف أ، وآخرون. يتم تعزيز التعبئة الليفية الأولية للفيبرين واستقرار الجلطة من خلال تفاعلات ثقب المقبض الممتدة وروابط الانزلاق. محامي الدم. 2022؛ 6(13):4015-4027.