الجامعات في أستراليا 
الجامعات في كندا 
الجامعات في ألمانيا 
الجامعات في ايرلندا 
الجامعات في الأردن 
الجامعات في نيوزلندا 
الجامعات في السعودية 
الجامعات في المملكة المتحدة 
الجامعات في الولايات المتحدة 
ملخص
المطثية العسيرة هي أحد مسببات الأمراض الرئيسية المسببة لحالات الإسهال المرتبطة بالرعاية الصحية. لدى C. difficile جينوم بلاستيكي يحتوي على عناصر وراثية متنقلة متعددة وقدرة معترف بها على اكتساب الجينات المشاركة في المقاومة والفوعة. يعد العلاج بالمضادات الحيوية أحد عوامل الخطر الرئيسية لعدوى المطثية العسيرة (CDI)، حيث أصبحت مقاومة المضادات الحيوية المتعددة متكررة في السلالات الناشئة حديثًا. يقتصر العلاج بالمضادات الحيوية CDI حاليًا على الفانكومايسين وفيداكسوميسين، حيث يُظهر الأخير معدلات دقة عالية لـ CDI وانخفاض خطر الإصابة بالعدوى المتكررة. Fidaxomicin هو أول عامل مضاد للميكروبات جديد مرخص للاستخدام في علاج CDI لمدة 30 عامًا. يمكن أن يستمر هذا المضاد الحيوي في البراز لمدة 3 أسابيع تقريبًا بعد توقف الجرعات، ولا يؤدي بالضرورة إلى القضاء على جراثيم المطثية العسيرة لدى المرضى. علاوة على ذلك، تمت تجربة جرعة موسعة جديدة من فيداكسوميسين، والتي تتضمن فترة تناول مدتها 25 يومًا (على عكس النظام القياسي الحالي لمدة 10 أيام). وبالتالي، هناك احتمال لتعرض المطثية العسيرة للمضادات الحيوية لمدة 9 أسابيع تقريبًا، مما يزيد من خطر ظهور المقاومة. نحن بحاجة إلى أن نفهم لماذا قد تتطور المقاومة في سلالات المطثية العسيرة السريرية وما هي الآثار المحتملة على العلاج السريري للمرض.
الوصف الكاملظهرت سلالات سريرية ذات تركيز مثبط أدنى متزايد (MIC) يتوافق مع المقاومة في المختبر أو انخفاض الحساسية للفيداكسوميسين. في دراسة مراقبة أوروبية 1، حددنا عزلة واحدة تظهر تركيزًا أدنى من تركيز > 4 ملغم/لتر لفيداكسوميسين، مع عزلة أخرى تظهر تركيزًا أدنى أقل من 0.5 ملغم/لتر. أظهرت فحوصات الانتقاء المخبرية تورط جين بوليميريز الحمض النووي الريبي rpoB، وجين منظم النسخ marR، في مقاومة فيداكسوميسين في المختبر 2. ومع ذلك، فمن غير المعروف ما إذا كانت نفس الآليات تحدث في الجسم الحي، ولا تزال آثارها السريرية في علاج CDI غير واضحة. سوف يبحث هذا المشروع في مقاومة فيداكسوميسين في عزلات المطثية العسيرة السريرية، وتقييم استقرار مقاومة فيداكسوميسين باستخدام فحوصات MIC، وسيستخدم تسلسل الجينوم الكامل لتحديد الطفرات الجينية المحتملة المرتبطة بالنمط الظاهري لـ MIC العالي. سيقوم الطالب أيضًا بإنشاء طفرات في سلالات المطثية العسيرة الحساسة للفيداكسوميسين للجينات محل الاهتمام rpoB وmarR وغيرها من الجينات التي يمكن تحديدها من خلال تحليل تسلسل الجينوم الكامل، ودراسة النمط الظاهري الناتج. يمكن للطفرات في ناقلات تدفق الأدوية المتعددة أن تمنح زيادة في التحمل للمضادات الحيوية كبيرة الحلقات في الكائنات الحية الدقيقة الأخرى. ومن خلال الإفراط في التعبير عن هذه الأنظمة في السلالات الحساسة للفيداكسوميسين، سنكون قادرين على استنتاج آليات أخرى أو استجابات الإجهاد التي قد تحدث في المطثية العسيرة في المستقبل. سيتم أيضًا دراسة تكلفة اللياقة البدنية لهذه الطفرات فيما يتعلق بإنتاج السموم والتبويض والنمو التنافسي.
من أجل فهم الآثار السريرية لمقاومة فيداكسوميسين، سيستخدم الطالب نموذج كيميائي عاكس سريريًا للقولون البشري، تم تطويره بواسطة مجموعة HCAI3. يمثل هذا النموذج بدقة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء البشرية وقد تم استخدامه في دراسات متعددة أدت إلى أكثر من 30 منشورًا، مما يساعد في تحديد لوائح الوصفات الطبية في المملكة المتحدة لـ CDI. سيتم تلقيح سلالات المطثية العسيرة المقاومة للفيداكسوميسين في هذا النموذج للتحقيق في قدرتها على التسبب في CDI في وجود تركيزات دوائية تعادل تلك الموجودة في القولون البشري.
التقنيات المرتبطة بالمشروع رقم{11}
الثقافة البكتيرية والتعرف على الميكروبات، وتحديد MIC، وتحليل تسلسل الجينوم الكامل، والتعديل الوراثي للكائنات الحية الدقيقة من الدرجة الثانية، وتجميع واستخدام نموذج كيميائي.
المراجع
1. فريمان جي، فيرنون جي، بيلينج إس، كلارك إي، نيكلسون إس، موريس ك، فابريجا أب، ويلكوكس إم إتش. 2018. المراقبة الطولية لعموم أوروبا لمقاومة المضادات الحيوية بين مجموعة دراسة المطثية العسيرة السائدة. دراسة ClosER: نتائج مراقبة طولية لعموم أوروبا لمدة ثلاث سنوات لمقاومة المضادات الحيوية بين أنماط ريبوتا المطثية العسيرة السائدة، 2011-2014. كلين ميكروبيول إنفيكت 24: 724–31.
2. Leeds JA, Sachdeva M, Mullin S, Barnes SW, Ruzin A. 2013. الاختيار في المختبر، عن طريق المرور التسلسلي، لـ Clostridium difficile؟ طفرات ذات قابلية منخفضة للفيداكسوميسين أو الفانكومايسين. J Antimicrob Chemother?69:41–44.
3. شيلتون CH, كروثر GS, فريمان ي, تودهانتر م, نيكلسون S, لونجشو سم, ويلكوكس MH. 2014. العلاج الناجح لمحاكاة عدوى المطثية العسيرة في نموذج الأمعاء البشرية بواسطة الخط الأول من فيداكسوميسين وبعد فشل الفانكومايسين أو الميترونيدازول. J مضادات الميكروبات الكيميائية. 69:451-62.
هذا المشروع جزء من أكاديمية الدكتوراه الدولية: البحوث الطبية
تماشيًا معالطبيعة المخصصة لأكاديمية الدكتوراه الدولية لدينا، يمكن اقتراح مشروع دكتوراه معدل اعتمادًا على اهتمامات الطلاب وخلفياتهم.