استجابة متخصصة في LICAMM لقنوات Piezo1 البطانية لضغط القص والضغط الهيدروستاتي

ملخص

تلعب القوى الميكانيكية أدوارًا مهمة في علم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية للخلايا البطانية الوعائية مثل التكاثر وموت الخلايا المبرمج والهجرة والنفاذية وإعادة التشكيل. تتعرض الخلايا البطانية باستمرار لقوتين ميكانيكيتين أساسيتين: إجهاد القص والضغط الهيدروستاتيكي. على الرغم من أن كلا النوعين من القوى الميكانيكية يمكن أن يحفزا استجابات متشابهة إلى حد كبير في الخلايا البطانية، إلا أنهما يختلفان أيضًا في إثارة بعض الأنشطة الخلوية المهمة: على سبيل المثال، إجهاد القص فقط يمكنه تنظيم تخليق أكسيد النيتريك في الخلايا بينما الضغط الهيدروستاتيكي لا يؤثر على مثل هذا التوليف، مما يوفر دليلًا على أن إجهاد القص والضغط الهيدروستاتيكي الذي يعمل على الخلايا البطانية يمكن أن ينظم وظائف الخلية بطرق مختلفة. الوصف الكامل

من المثير للاهتمام أنه تم تحديد قناة Piezo1 باعتبارها القناة الأيونية الوحيدة التي تستشعر إما إجهاد القص أو الضغط الهيدروستاتيكي في الخلايا البطانية الأصلية. وباعتبارها إحدى القنوات الأيونية المعترف بها من قبل جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء لعام 2021، تمتلك Piezo1 بعض الخصائص الفريدة. يتكون من 2521 حمض أميني في الإنسان و2547 حمض أميني في الفأر بوزن جزيئي غير عادي يبلغ حوالي 280 دينار كويتي. إنه متماثل فقط لـ Piezo2. يمكن أن يشكل قناة أيونية ثلاثية قابلة للنفاذ إلى Na+ وCa2+.

نظرًا لأن إجهاد القص والضغط الهيدروستاتيكي يمكن أن يتسببا في استجابات مختلفة في الخلايا البطانية وأن قناة Piezo1 هي القناة الوحيدة التي تستشعر كلتا القوتين الميكانيكيتين، فمن المثير للاهتمام والمهم أن نفهم كيف تختلف أنشطة قناة Piezo1 الناجمة عن إجهاد القص أو الضغط الهيدروستاتيكي عن بعضها البعض، وهو ما يكمن وراء الاستجابات الخلوية المتمايزة لكلتا القوتين الميكانيكيتين.

في هذا المشروع، سيجمع الطالب بين أحدث التسجيلات الفيزيولوجية الكهربية في الخلايا الأصلية وعمليات المحاكاة الديناميكية الجزيئية المتطورة لدراسة الحركية الوظيفية الجزيئية لقناة Piezo1، وتنظيم الاستشعار الميكانيكي في Piezo1 من خلال إشارات كيميائية مهمة والأساس الجزيئي الأساسي. تتضمن الأهداف المحددة ما يلي:

1. لتحديد الحركية الوظيفية الجزيئية لقناة Piezo1 البطانية التي يتم تنشيطها بواسطة إجهاد القص أو الضغط الهيدروستاتيكي؛
2. لتحديد كيفية تنظيم قدرة الاستشعار الميكانيكي في قناة Piezo1 البطانية استجابةً لإجهاد القص أو الضغط الهيدروستاتيكي من خلال الإشارات الكيميائية المحيطة بها بما في ذلك الرقم الهيدروجيني وCa2+ السيتوبلازمي؛
3. لمحاكاة تغيرات التشكيل الجزيئي لقناة Piezo1 مع الغشاء البطاني استجابة لإجهاد القص أو الضغط الهيدروستاتيكي والتنبؤ بالأساس الجزيئي؛
4. للتحقق من صحة الأساس الجزيئي الذي تمت محاكاته في نظام التعبير الزائد باستخدام إستراتيجية "الفرضية-التحقق-الضبط-التكرار".

سيتعلم الطالب أحدث التسجيلات الفيزيولوجية الكهربية في الخلايا الأصلية ذات التكوينات المختلفة ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية جنبًا إلى جنب مع طريقة البيولوجيا الجزيئية والتي تعتبر جميعها راسخة في ليدز. إن الجمع بين النتائج التجريبية والنمذجة الحسابية سيمكن الطالب من تحقيق فهم ثاقب وشامل للخصائص الديناميكية الجزيئية لقناة Piezo1 البطانية، والتي يمكن توسيعها بشكل أكبر لتشمل أهميتها في فسيولوجيا الأوعية الدموية والفيزيولوجيا المرضية.

سيكون مقر الطالب في معهد ليدز لطب القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي الذي يشتهر بالفعل بإجراء أبحاث عالية التأثير لها تأثير حقيقي على العالم، وتحسين حياة الناس ومعالجة تحديات الرعاية الصحية في العالم. ستسمح الأساليب الحالية متعددة التخصصات للطالب بتلقي تدريبات مكثفة على جميع الأساليب اللازمة لأبحاث القلب والأوعية الدموية. تناسب هذه الفرصة الطالب الذي لديه خلفية في الطب أو الأحياء أو الكيمياء الحيوية أو الكيمياء أو الفيزياء، أو مزيج منها. ليست هناك حاجة إلى خبرة بحثية سابقة.

المراجع

1. Vozzi F, Bianchi F, Ahluwalia A, Domenici C. 2014. يؤثر الضغط الهيدروستاتيكي وإجهاد القص على إطلاق الإندوثيلين -1 وأكسيد النيتريك بواسطة الخلايا البطانية في المفاعلات الحيوية. التكنولوجيا الحيوية ج. 9(1):146-54.
2. Prystopiuk V, Fels B, Simon CS, Liashkovich I, Pasrednik D, Kronlage C, Wedlich-Söldner R, Oberleithner H, Fels J. 2018. استجابة على مرحلتين للخلايا البطانية للضغط الهيدروستاتيكي. J Cell Sci. 131(12):jcs206920.
3. شي جي، هيمان إيه جيه، دي فيكيس دي، تشونغ جيه، ليختنشتاين إل، فوترز تي إس، رواهي إم، سالفاير آن، أوج إن، كالي إيه سي، بيتش دي جي. 2020. السفينغوميليناز يعطل التعطيل في قنوات PIEZO1 الداخلية. ممثل الخلية 33.
4. Rode B، Shi J، Endesh N، Drinkhill MJ، Webster PJ، Lotteau SJ، Bailey MA، Yuldasheva NY، Ludlow MJ، Cubbon RM، Li J، Futers TS، Morley L، Gaunt HJ، Marszalek K، Viswambharan H، Cuthbertson K، Baxter PD، Foster R، Sukumar P، Weightman A، Calaghan SC، ويتكروفت SB، كيرني MT، الزان DJ. 2017. تستشعر قنوات Piezo1 النشاط البدني لكامل الجسم لإعادة ضبط توازن القلب والأوعية الدموية وتحسين الأداء. نات كومون. 8(1):350.
5. Chong J، De Vecchis D، Hyman AJ، Povstyan OV، Ludlow MJ، Shi J، Beech DJ، Kalli AC. 2021. تشير نمذجة Piezo1 كاملة الطول إلى أهمية الطرف N القريب لهيكل القبة. بيوفيس. ج.120: 1343-1356.2.
6. De Vecchis D، Beech DJ، Kalli AC. 2021. محاكاة الديناميكيات الجزيئية لفتح قناة Piezo1 عن طريق زيادة توتر الغشاء. بيوفيس. ج.120: 1510-1521.
7. Li J، Hou B، Tumova S، Muraki K، Bruns A، Ludlow MJ، Sedo A، Hyman AJ، McKeown L، Young RS، Yuldasheva NY، Majeed Y، Wilson LA، Rode B، Bailey MA، Kim HR، Fu Z، Carter DA، Bilton J، Imrie H، Ajuh P، Dear TN، Cubbon RM، Kearney MT، براساد ر، إيفانز بيسي، أينسكوغ جف، الزان دي جي. 2014. تكامل Piezo1 بين بنية الأوعية الدموية والقوة الفسيولوجية. الطبيعة. 515: 279-282.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. يعد الحصول على درجة الماجستير في مجال موضوع ذي صلة أمرًا مرغوبًا فيه ولكنه ليس ضروريًا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.