الرؤى الهيكلية Licamm في تعديل قنوات TRPC1/4/5 غير المتجانسة

ملخص

تنتج العديد من الأمراض البشرية عن خلل في وظيفة القنوات الأيونية، وتعمل العديد من الأدوية العلاجية الناجحة عن طريق تنشيط القنوات الأيونية أو حجبها. يركز بحثنا على فهم الأدوار في صحة القلب والأوعية الدموية وأمراض قنوات الكاتيون رباعي الطبقات التي تتكون من البروتينات TRPC1 وTRPC4 وTRPC5. من أجل دراسة قنوات TRPC1/4/5 محددة في الخلايا والأنسجة والنماذج الحيوانية، يلزم وجود مُعدِّلات جزيء صغير محددة ذات آليات عمل جزيئية معروفة. على الرغم من أكثر من 15 عامًا من البحث في هذا المجال، إلا أن تطوير مثل هذه الجزيئات يعوقه حقيقة أن هناك فجوات كبيرة لا تزال قائمة في معرفتنا بمقاييس العناصر الكيميائية وهياكل رباعيات TRPC1/4/5 ذات الصلة بيولوجيًا ومتطلباتها لتعديل الجزيئات الصغيرة.

لقد اكتشفنا مؤخرًا أن مُعدِّل TRPC1/4/5 المعتمد على الزانثين Pico145 (أكثر مثبطات TRPC1/4/5 فعالية وانتقائية تم الإبلاغ عنها حتى الآن) يرتبط بموقع ربط الدهون المحفوظ لـ TRPC5، حيث يزيح الدهون الفسفورية. في هذا المشروع، سنحدد رباعيات TRPC1/4/5 التي يمكن تشكيلها في الخلايا، وسنستخدم الأساليب الدوائية والهيكلية للحصول على نظرة ثاقبة لتعديلها التفاضلي بواسطة الجزيئات الصغيرة والعوامل الفسيولوجية مثل الدهون/الأيونات المعدنية.

في ما يلي مثال لتصميم مشروع الدكتوراه، ولكن يمكن تصميم النطاق ليناسب اهتمامات المرشحين:

السنة 1
التدريب: زراعة الخلايا، والاستنساخ، وفحوصات قناة TRPC1/4/5 البيوكيميائية/الدوائية
نتائج البحث: تحديد وتوصيف وظيفي لمغايرات TRPC1/4/5 الجديدة

السنة الثانية
التدريب: تصميم البناء للدراسات الهيكلية، تنقية البروتين الغشائي
نتيجة البحث: تنقية قناة TRPC1/4/5 غير المتجانسة رقم{17}

السنة الثالثة
التدريب: إعداد شبكة cryo-EM وجمع البيانات وتحليل البيانات
نتيجة البحث: تحديد البنية عالية الدقة لقناة TRPC1/4/5 غير المتجانسة رقم {21} سيمكن هذا العمل من التطوير المستقبلي لمعدِّلات رباعيات TRPC1/4/5 محددة، لاستخدامها في الدراسات التفصيلية لبيولوجيا TRPC1/4/5 بالإضافة إلى برامج اكتشاف الأدوية.

المراجع

1. مينارد، أ.؛ باور، CC. رايت، دي جي؛ الربيعي، ه.؛ موراكي، ك. الزان، دي جي؛ بون، آر إس. "تقدم ملحوظ في تعديل الجزيئات الصغيرة لقنوات TRPC1/4/5: الآثار المترتبة على فهم القنوات في الصحة والمرض". الخلايا 2018، 7، بي آي: E52.
2. http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2017/06/09/the-great-untangling
3. رايت، دي جي؛ سيمون، KJ. جونسون، آر إم؛ الزان، دي جي؛ مونش، SP؛ بون، آر إس. "تكشف هياكل TRPC5 البشرية عن تفاعل مثبط TRPC1/4/5 القائم على الزانثين مع موقع ربط الدهون المحفوظ". بيولوجيا الاتصالات 2020، 3، 704.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. قد تكون هناك حاجة أيضًا إلى درجة الماجستير في موضوع ذي صلة في بعض مجالات الكلية. للتعرف على متطلبات القبول لجميع درجات البحث الأخرى التي نقدمها، يرجى الاتصال بنا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.