أمراض الدم الاصطناعية: آليات تنسيرية تسبب التحول الخبيث للخلايا B وخلايا البلازما

ملخص

يمكن أن تكون سرطانات الخلايا البائية وخلايا البلازما والأورام اللمفاوية والورم النقوي المتعدد شديدة العدوانية، وغالبًا ما يتكرر السرطان بسرعة بعد العلاج القياسي. في المملكة المتحدة وحدها، يتم تشخيص ما يقرب من 14000 حالة من سرطان الغدد الليمفاوية و6000 حالة من المايلوما كل عام، مع 5000 و3000 حالة وفاة على التوالي. وبالتالي، هناك حاجة سريرية إلى علاجات أكثر فعالية ضد هذه الأورام الخبيثة، الأمر الذي يتطلب فهمًا أفضل لبيولوجيا هذه السرطانات.

ولتحقيق هذا الهدف، من المهم فهم العمليات الجزيئية الكامنة وراء التحول الجيني للخلايا البائية وخلايا البلازما إلى سرطان الغدد الليمفاوية والورم النقوي المتعدد، على التوالي. ستوفر هذه المعرفة الأساس المنطقي العلمي والأساس الجزيئي للطب الشخصي في علاج هذه الأورام الخبيثة العدوانية.

أحد العوامل الرئيسية في التسبب في الأورام اللمفاوية العدوانية والورم النقوي هو الإشارة التأسيسية من خلال مجمع عامل النسخ للعامل النووي κB (NF-κB) بسبب الطفرات الجينية. تحدد هذه الملاحظات استهداف إشارات NF-theB الشاذة كاستراتيجية علاجية. ومع ذلك، لا توجد حاليًا علاجات في العيادات تستهدف NF-κB على وجه التحديد، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التثبيط العالمي لمسار إشارات NF-κB بالكامل في الجسم يؤدي إلى سمية جهازية. لذلك، يعد فهم مدى تعقيد إشارات NF-inB في الخلايا السرطانية أمرًا بالغ الأهمية من أجل تحديد المكونات الجزيئية الدقيقة والقابلة للاستهداف علاجيًا لهذا المسار.

نظرًا لأن تنشيط NF-κB يؤدي في النهاية إلى الإزاحة النووية لخمس وحدات فرعية مختلفة لعامل نسخ NF-κB التي تنقل الجينات المستهدفة، فإن استراتيجية تثبيط تنشيط NF-κB الشاذة بطريقة أكثر انتقائية وأقل سمية تتمثل في استهداف عوامل النسخ النهائية المسببة للسرطان في السرطان، أو جيناتها المستهدفة. لقد نشرنا بيانات أولية توضح أن خلايا B طبيعية معينة وبعض الأورام الخبيثة اللمفاوية يمكن أن تعتمد بالفعل في نموها وبقائها على نشاط الوحدات الفرعية NF-κB المتميزة بدلاً من تنشيط جميع الوحدات الفرعية NF-κB.

يهدف هذا المشروع إلى تحديد دور عوامل النسخ NF-inB المميزة في الأنواع الفرعية من الأورام اللمفاوية والورم النقوي المتعدد. سيتم استئصال الوحدات الفرعية المنفصلة NF-κB وظيفيًا عن طريق إسكات الجينات وتعطيل كريسبر في خطوط الخلايا باستخدام الأساليب التي تتوسطها الفيروسات القهقرية، والتي ستحدد متطلباتها لنمو الخلايا السرطانية وبقائها. سيتم تحديد الأهداف النسخية للوحدات الفرعية من خلال دمج تسلسل الجيل التالي (NGS) من الرنا المرسال وتسلسل الهطول المناعي للكروماتين (ChIP-seq) أو تحليلات ATAC-seq من خلال مناهج المعلوماتية الحيوية. سيتم التحقق من صحة الأهداف المحددة وتتبعها في خزعات المرضى، والتي يتم الحصول عليها من مستشفى ليدز التعليمي.

التقنيات المرتبطة بهذا المشروع:

بالإضافة إلى NGS (تسلسل الجيل التالي)، وChIP-seq/ATAC-seq والمعلوماتية الحيوية، سيتضمن التحقق من صحة الأهداف المحددة نطاقًا واسعًا من تقنيات البيولوجيا الجزيئية والخلوية، بما في ذلك الاستنساخ، وPCR، والرحلان الكهربي للهلام، والنشاف الغربي، وELISA، وقياس التدفق الخلوي، والكيمياء المناعية، وتحليلات التدفق الأيضي.

هذا المشروع جزء من أكاديمية الدكتوراه الدولية: البحوث الطبية.

تماشيًا مع الطبيعة المخصصة لأكاديمية الدكتوراه الدولية لدينا، يمكن اقتراح مشروع دكتوراه معدل اعتمادًا على اهتمامات الطلاب وخلفياتهم.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. للتعرف على متطلبات القبول لجميع درجات البحث الأخرى التي نقدمها، يرجى الاتصال بنا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.