أمراض الدم الاصطناعية: إعادة برمجة الجينات للخلايا المناعية ؛ آلية جديدة لمقاومة الأدوية في سرطان الدم

ملخص

في ظل التحديات المسببة للأمراض، تتم إعادة برمجة خلايا نظام المكونة للدم جينيًا وتؤسس ذاكرة مناعية. إذا اكتسبت هذه الخلايا المناعية ذاكرة خلوية استجابة للمكونات الميكروبية، فهل يمكن إعادة برمجتها بالمثل بواسطة إشارات مرضية داخلية، أي الجينات المسرطنة؟ هل يمكن لمثل هذه "الذاكرة الجينية الورمية" أن تفسر تطور مقاومة الأدوية التي تظهر في العلاجات السريرية لسرطان الدم النخاعي؟

يرتبط سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) بالجين الورمي BCR-ABL حيث يتم تشخيص 750 مريضًا سنويًا في المملكة المتحدة. كان العلاج باستخدام Imatinib Mesylate (IM)، الذي يثبط نشاط BCR-ABL، ناجحًا سريريًا، إلا أن حوالي 20% من المرضى يصابون بمقاومة الأدوية مع حدوث وفاة وشيكة خلال 12 شهرًا.

نظرًا للمرونة الجينية للخلايا المناعية الفطرية، فضلاً عن الملاحظات السريرية لمقاومة الأدوية، فمن المغري التكهن بإمكانية إعادة برمجة الخلايا النخاعية اللوكيميا لتصبح مستقلة عن BCR-ABL. لا يوجد دليل قاطع على مثل هذه البرمجة الجينية للجينوم النخاعي.

لقد أنشأنا نسخًا مقاومة للأدوية من نموذج خلية KCL22؛ كل منها يلخص الملاحظات السريرية مع نشاط BCR-ABL الذي تم إلغاؤه بواسطة IM ومع ذلك تستمر الخلايا في البقاء. تم تحديد ذاكرة الجين الورمي من خلال أساليب ضربة قاضية siRNA حيث يؤدي استهداف بروتين BCR-ABL في الخلايا الأبوية إلى موت الخلايا الفوري بينما تستمر المشتقات المقاومة للأدوية في النمو والبقاء على قيد الحياة.

الأهداف:

1. التوصيف الجزيئي لشبكة الجينات المعاد برمجتها حديثًا والتي تنشئ ذاكرة الجينات الورمية
2. استهداف مسارات بيولوجية محددة لذاكرة الجين الورمي المحددة (دورة الخلية، والتمثيل الغذائي) في محاولات لتحفيز موت الخلايا المبرمج، وبالتالي وضع الأساس للجيل المستقبلي من العلاجات الجديدة.

سيستخدم مشروع الدكتوراه منهجًا لبيولوجيا الأنظمة (تحليل التعبير على نطاق الجينوم والمعلوماتية الحيوية وتكنولوجيا shRNA) بأهداف محددة هي (1) تحديد العوامل التنظيمية التي يتم خلل تنظيم تعبيرها كنتيجة مباشرة لنشاط BCR-ABL و (2) محاولة إنقاذ الكتلة التنموية من خلال استعادة النشاط الوظيفي لهذه الجينات غير المنظمة.

سيكتسب طالب الدكتوراه خبرة في مجموعة واسعة من تقنيات البيولوجيا الجزيئية والخلوية بما في ذلك إجراءات الحمض النووي المؤتلف القياسية، وتنميط التعبير الجيني، وتحليل المصفوفات الدقيقة، والمعلوماتية الحيوية، وshRNA، وممارسة زراعة الأنسجة العامة مع زراعة كل من خطوط الخلايا الأولية والثابتة.

يعد قسم أمراض الدم قسمًا نشطًا وتفاعليًا للغاية. يتكون القسم من أعضاء هيئة تدريس يدرسون التنظيم الجزيئي لمواصفات مصير الخلية وتمايزها أثناء تطور خلايا الدم. ويكتمل هذا بدراسات حول خلل تنظيم تكون الدم في السرطانات (سرطان الدم والأورام اللمفاوية).

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. قد تكون هناك حاجة أيضًا إلى درجة الماجستير في موضوع ذي صلة في بعض مجالات الكلية. للتعرف على متطلبات القبول لجميع درجات البحث الأخرى التي نقدمها، يرجى الاتصال بنا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات كلية الطب والصحة في اختبارات IELTS وTOEFL للحصول على الدكتوراه والماجستير والماجستير والدكتوراه في الطب هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع نقاط 7.0 على ألا يقل أي عنصر عن 6.5 • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 مع عنصر الاستماع والقراءة لا يقل عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23 وعنصر التحدث لا يقل عن 24.