سرطان LIMR: التحقيق في ROS الميتوكوندريا المزروعة وتفعيل الالتهاب NLRP3 في التليف الكيسي وسرطان القولون والمستقيم.

ملخص

يرتبط التليف الكيسي (CF) بالاستجابة الالتهابية الحادة لعديدات السكاريد الدهنية البكتيرية (LPS)، وزيادة إنفاق الطاقة أثناء الراحة، وانتشار أعلى من المتوقع لأورام الجهاز الهضمي وغيرها من الأورام الخبيثة. لقد أظهرت مجموعتنا، بالإضافة إلى مجموعات أخرى، وجود صلة بين التليف الكيسي (طفرات ثنائية الأليلية في الجين العادي لتوصيل غشاء التليف الكيسي [CFTR]) وزيادة خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم (CRC)، والذي يظهر أيضًا في سن أصغر. كما أن حدوث طفرة جينية CFTR واحدة في مجموعة CRC أعلى من المتوقع، مما يشير إلى وجود علاقة بين وظيفة CFTR ومخاطر CRC.

لقد أثبتنا سابقًا أن خلايا التليف الكيسي (الخلايا الوحيدة والخلايا الظهارية في مجرى الهواء القصبي) تعبر عن سمات الالتهاب الذاتي، مع استجابة NLRP3 المبالغ فيها للجسيم الالتهابي وارتفاع أنواع الأكسجين التفاعلي بالميتوكوندريا (mROS). تؤدي هذه الاستجابة الالتهابية المفرطة إلى تلف الرئة والأعضاء الأخرى وتؤدي إلى التهاب جهازي.

لقد أثبتنا (أرسلنا) أيضًا زيادة تنفس الميتوكوندريا في خطوط خلايا التليف الكيسي التي تعبر عن CFTR F508del/F508del (وهو أكثر الطفرات المسببة للتليف الكيسي شيوعًا) فيما يتعلق بقدرات الجهاز التنفسي القاعدية والقصوى والاحتياطية وإنتاج ATP، بالإضافة إلى زيادة ROS المتولدة عبر نقل الإلكترون الأمامي. حاصرات الكالسيوم، BAPTA-AM و thapsigargin تطبيع استقلاب الميتوكوندريا، مما يشير إلى آلية تتوسط الكالسيوم. تظهر تجارب تدفق الكالسيوم أن معدلات CFTR، التي تستخدم في الممارسة السريرية وتحقيق الاستقرار المستهدف لبروتين CFTR، تقلل من تدفق الكالسيوم داخل الخلايا في خلايا التليف الكيسي بنفس القدر مثل BAPTA-AM، مما يسلط الضوء على أهمية الكالسيوم والكلوريد في عملية التمثيل الغذائي في التليف الكيسي.

سيبحث الجزء الأول من المشروع في دور تعبيرات الكالسيوم والتعرف الضوئي على الحروف بالميتوكوندريا وmROS وNLRP3 في الخلايا التي تحتوي على طفرات CF واحدة (حاملات). وهذا أمر مهم للغاية حيث أن 1:25 من سكان المملكة المتحدة يحملون جين CFTR ومن غير المعروف ما إذا كان هذا يؤدي إلى التهاب حاد، خاصة وأن حالة الناقل تعرض الأفراد لزيادة أمراض الجهاز التنفسي بالإضافة إلى سرطان القولون والمستقيم.

سيركز الجزء الثاني من المشروع على NLRP3 والجسيمات الالتهابية الأخرى وmROS وتدفق الكالسيوم في كل من الخلايا السليمة وخلايا التليف الكيسي وكذلك مزارع خلايا القولون والمستقيم. سيتم استخدام أدوية محددة معاد استخدامها لتقييم الفعالية في تطبيع الانحرافات الخلوية المرتبطة بالتليف الكيسي في المختبر. وسيشمل ذلك مُعدِّلات CFTR عالية الفعالية (ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor) والتي أحدثت ثورة في النتائج السريرية لدى ما يصل إلى 90% من مرضى التليف الكيسي. سيساعد هذا العمل على فهم أفضل للبيئة المسببة للسرطان المحتملة لخلايا القولون CF وما إذا كانت الأدوية مثل مُعدِّلات CFTR يمكنها تقليل تنظيم بعض هذه العمليات الخلوية الشاذة.

يرتبط هذا البحث ارتباطًا وثيقًا بالسرطان بشكل عام نظرًا لوجود أدبيات متزايدة تدعم دور جين CFTR باعتباره جينًا مثبطًا للسرطان في مجموعة واسعة من أنواع السرطان. يرتفع أيضًا التهاب الأمعاء في التليف الكيسي، مع زيادة مستويات الكالبروتكتين في البراز. في حين أن المسببات المرضية متعددة العوامل، فمن المرجح أن تتم العملية الالتهابية من خلال mROS وتنشيط الالتهاب. ارتبط التركيز المرتفع للكالسيوم داخل الخلايا و ROS و NLRP3 بتعزيز السرطان وتكاثر الخلايا السرطانية.

حصلت المشاريع السابقة على جائزة الباحث الشاب بالإضافة إلى جوائز أفضل ملصق في علم المناعة والعلوم الأساسية في الاجتماعات المتسلسلة لجمعية التليف الكيسي الأوروبية. ولذلك، نحن في وضع جيد لتقديم هذا العمل المبتكر.

التقنيات المرتبطة بهذا المشروع:

• مزارع الخلايا
• فحوصات السيتوكين
• فحوصات تحلل السكر والميتوكوندريا (محلل التدفق خارج الخلية) Seahorse XFe96
• فحوصات التدفق الأيوني
• فحوصات كاسباس

المراجع

1. خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم لدى الأفراد الذين لديهم طفرات في جين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR): دراسة سكانية إنجليزية. بيرش آر جيه، بيكهام د، وود إتش إم، كويرك بي، كونستانت هامبلينج آر، براونلي ك، كوسجريف آر، كونسورتيوم جير، بور إن، داونينج إيه جي كيست فيبروس. 2023 مايو;22(3):499-504.

1. تعمل مجموعات مختلفة من مُعدِّلات CFTR على تقليل تنظيم الالتهاب بشكل مختلف في التليف الكيسي. سمو جاروش-غريفيث، Scambler T، Wong CH، Lara-Reyna S، Holbrook J، Martinon F، Savic S، Whitaker P، Etherington C، Spoletini G، Clifton I، Mehta A، McDermott MF، Peckham D.Elife. 2020 مارس 2;9:e54556. دوى: 10.7554/eLife.54556.PMID: 32118580

1. يؤدي تدفق الصوديوم بوساطة ENaC إلى تفاقم الالتهاب المعتمد على NLRP3 في التليف الكيسي. Scambler T، سمو جاروسز غريفيث، S لارا رينا، S Pathak، C وونغ، هولبروك J، F مارتينون، S Savic، D بيكهام، ماكديرموت MF.Elife. 2019 سبتمبر 18;8:e49248. دوى: 10.7554/eLife.49248.

هذا المشروع جزء من أكاديمية الدكتوراه الدولية: البحوث الطبية

تماشيًا مع الطبيعة المخصصة لأكاديميتنا الدولية للدكتوراه، يمكن اقتراح مشروع دكتوراه معدل اعتمادًا على اهتمامات الطلاب وخلفياتهم.

درجة علمية في العلوم البيولوجية، أو طب الأسنان، أو الطب، أو القبالة، أو التمريض، أو علم النفس، أو درجة شرف جيدة في موضوع ذي صلة بموضوع البحث. قد تكون هناك حاجة أيضًا إلى درجة الماجستير في موضوع ذي صلة في بعض مجالات الكلية. للتعرف على متطلبات القبول لجميع درجات البحث الأخرى التي نقدمها، يرجى الاتصال بنا.

يجب على المتقدمين الذين لا تتحدث الإنجليزية لغتهم الأولى تقديم دليل على أن لغتهم الإنجليزية كافية لتلبية المتطلبات المحددة لدراستهم. الحد الأدنى لمتطلبات هذا البرنامج في اختبارات IELTS وTOEFL هي: • امتحان IELTS من المجلس الثقافي البريطاني - مجموع إجمالي 7.0، على ألا يقل أي عنصر عن 6.5. • TOEFL iBT - مجموع نقاط 100 على أن لا يقل عنصر الاستماع والقراءة عن 22، وعنصر الكتابة لا يقل عن 23، وعنصر التحدث لا يقل عن 24.